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以血液檢查量化人體生理時鐘，有助了解睡眠障礙與相關疾病。 撰文／馬金（Simon Makin） 翻譯／李之年你是早起的鳥兒還是夜貓子？這些形容詞如今在科學上已獲證實，因為研究人員發現，聞雞起舞和晝伏夜出的差別是由基因所決定。每個人的早晚作息模式稱為「時型」（chronotype），聽起來像是科幻小說中的用語。時型會讓你的生理時間和牆上時鐘顯示的外界時間天差地遠。現在有三名科學家各自帶領的研究團隊不約而同找到一個法子，從血液樣本測量人體生理時鐘。以快速、精確、平價的方式找出生理時鐘，可大幅提升對時間敏感療法的成效，研究人員也能探究受干擾的生理時鐘與各種慢性病的關聯。控制每日生物時鐘的系統稱為日變節律，調節我們體內約40%基因的活動，縝密地調控進食頻率、體溫及血壓。體內幾乎每顆細胞都有自己的日變時鐘機制，而統一校準所有體內時鐘的主時鐘是稱為視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）的一小塊腦區，控制了對睡醒週期相當重要的激素分泌量。時型因人而異，差異大到兩個人的生理時鐘可能相差八小時或更久。德國夏里特大學柏林醫學部的時間生物學家克雷默（Achim Kramer）帶領其中一個團隊研發新技術，他說：「兩個人可能睡在同一張床上，彼此卻見不到面。」目前奉為黃金標準、用來測量人體生理時鐘的方法，是測量昏暗光線下褪黑激素開始分泌的時間，需採集大量血液或唾液樣本，在昏暗環境下每小時採樣。不過，近期這三項研究開發出較簡單的技術，只需一、兩件血液樣本即可（根據每項研究使用的方法而定），因此醫師便可在平常問診時測量生理時鐘。此方法藉由測量血液中RNA量的變化，來評估隨時間變化的基因活動。然後再由機器學習演算法來「學習」哪個基因顯示了最精確的生理時鐘。三名科學家之一的英國薩里大學生理學家迪克（Derk-Jan Dijk）表示，在這個研究領域中，「大家有志一同，這領域的人對此都相當振奮。」美國西北大學計算生物學家布勞恩（Rosemary Braun）是三項研究的主持人之一，研究結果發表於去年9月的《美國國家科學院學報》（PNAS）。布勞恩的團隊宣稱自己研發的方法最易推廣，可與任何分析基因活動的技術並用。不過這種方法需要兩件血液樣本，克雷默團隊（論文刊登於去年9月的《臨床調查期刊》）和迪克團隊的研究（2017年2月發表於線上期刊eLife）所開發的方法，只需一件血液樣本即可。克雷默與迪克的方法都經黃金標準方法驗證過，布勞恩的團隊則沒有，使得三者難以直接比較。迪克說：「說不定他們的方法比較好，但目前仍未知。」克雷默團隊使用的方法與褪黑激素方法的結果相符，落差約在半小時內。克雷默說，結果如此精準，是因為研究人員只從血液中採集一種細胞──日變節律表現最強烈的單核球（monocyte）。迪克表示，相較其他團隊，這個方法需要更複雜的血液分析，但是克雷默的研究最為接近臨床應用。接下來要做的，是測試每個團隊的方式在日變節律受時差、輪班或疾病干擾的人身上效果如何。這些睡眠障礙可能導致許多病症，有些證據顯示，可讓患者照光或使用睡眠褪黑激素，來重新校正生理時鐘，減少不良影響。有了新技術，醫師便能監測此類療法的療效。節律干擾也和疾病有關，包括糖尿病、心臟病、神經退化疾病、憂鬱症。布勞恩說：「我們知道其中有關聯，只是不知道到底是怎麼樣的關聯。」若能簡易測量生理時鐘，有助研究人員一探究竟。有些藥物的療效，例如化療或血壓用藥，因服藥時間而異。善用服藥時間，把藥效發揮到最大，也就是所謂的時間治療學（chrono-therapeutics）。由於每個人的生理時鐘極可能對藥效有所影響，時型若能較易測得，醫師便能為患者量身規劃治療方式。「如此一來，可降低用藥劑量及副作用，也能更有療效。」布勞恩說：「時型測量應用上潛力無窮，對此我們興奮不已。」不過，時型究竟影響多大還不清楚，畢竟研究人員很難針對病人的時型加以分類、研究。這項技術有助於促進此類研究進展。克雷默表示，以時型來分類病人，也可增加臨床試驗上新療法的成功率。去年9月迪克團隊發表於《睡眠》期刊線上版的研究，提到另一項突破。研究人員採用同樣方式，竟能分辨哪位受試者一夜未眠，準確度超過90%。有了這類檢測，警方便能在發生車禍時辨別駕駛是否睡眠不足，航空公司也能藉此評估機師是否適任，或者可用於其他注重安全的工作。這項技術檢測了68個基因，其中有些與測量生理時鐘的基因稍有重複；這些基因扮演的生物角色或許有助我們了解睡眠障礙對健康的影響。生理時鐘與睡眠障礙的檢測並行，效力十分強大。迪克說：「因為你在早上6點的表現，取決於你的日變節律，但也得看你醒了多久而定。」